Ученые создали молекулу, которая запускает в раковых клетках клеточное самоубийство

Американские исследователи создали новую молекулу, которая запускает в раковых клетках запрограммированное клеточное самоубийство — апоптоз.

Молекула принадлежит к классу синтетических пептидов, а ее селективное связывание с мишенью, стабильность и проникновение в клетки обеспечивается за счет специальной алкеновой скрепки, которая соединяет аминокислоты внутри пептида. Детали работы опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Злокачественная трансформация клеток во многих случаях происходит в результате нарушения программы клеточного самоубийства — апоптоза. Клетки с потенциально опасными мутациями вместо того, чтобы уничтожиться, начинают активно размножаться, что приводит к развитию опухолей. В частности, подавление апоптоза происходит при увеличении количества противоапоптозных белков, которые связываются с компонентами, запускающими программу самоубийства, и блокируют их действие. Повышенная активность противоапоптозного белка Mcl-1, к примеру, зарегистрирована при различных видах лейкемий, лимфом, рака груди, поджелудочной железы, раке шейки матки и немелкоклеточной карциноме легкого.

В ряде экспериментов на мышах было показано, что избирательное подавление активности Mcl-1 в клетках приводит к уменьшению размера опухолей и увеличивает продолжительность жизни животных. Таким образом, Mcl-1 является перспективной терапевтической мишенью в лечении сразу многих видов рака.

Малые молекулы, подавляющие активность Mcl-1, уже существуют и даже проходят клинические испытания, но одними из самых многообещающих препаратов являются синтетические пептиды — короткие аминокислотные цепочки, которые селективно связываются с гидрофобной бороздкой в структуре мишени и имитируют тем самым активность внутриклеточных регуляторных белков.

Несмотря на свою селективность и высокую активность, у пептидных препаратов есть серьезные недостатки. В частности, такие молекулы плохо проникают в клетки, и у них нестабильная конформация. Чтобы решить эти проблемы, исследователи из Массачусетского технологического института (США) применили к пептидному ингибитору MS1, имитирующему проапоптозный регуляторный белок Bim, своеобразный «химический степлер».
Ученые показали, что углеводородная алкеновая сшивка между аминокислотами внутри пептида длиной около 20 аминокислот стабилизирует его спиральную конформацию и защищает от расщепления протеазами. Исследователи синтезировали целую панель стабилизированных пептидов и выбрали из них те, что лучше связываются с Mcl-1 и хорошо проникают в клетки. По итогам экспериментов для дальнейшего исследования были выбраны пептиды под названиями SAH-MS1-14 и SAH-MS1-18.

В тесте на цитотоксичность оказалось, что оба вещества вызывают запуск каспазного проаптотического пути в опухолевых линиях, зависимых от Mcl-1, но не действуют на клетки контрольной клеточной линии, в которой активность Mcl-1 не была увеличена. Таким образом, исследователи подтвердили, что MS1 превратился в Mcl-1-специфичный активатор апоптоза, пригодный для перехода к следующей стадии испытаний на животных.
Введением стабилизированных пептидов в терапевтическую практику, в частности, занимается компания Aileron Therapeutics. Эта компания провела первые клинические испытания ингибитора такого типа на людях в 2013 году, а в прошлом году ее противораковый препарат, приводящий к активации в клетках белка p53, прошел первую фазу клинических испытаний на пациентах с лимфомой.

Добавить комментарий

Related Post

Названа неожиданная опасность заболевания десенНазвана неожиданная опасность заболевания десен

Ученые из Хельсинкского университета выяснили, что пародонтит может стать причиной рака. Результаты исследования опубликованы в International Journal of Cancer, передает РИА Новости. Специалисты на протяжении десяти лет вели исследование среди чуть

Выравнивание зубов в ДнепреВыравнивание зубов в Днепре

Професійні ортодонти клініки «Стома-Сервіс» допоможуть вирівняти зуби пацієнтам будь-якого віку. Щоб виправити прикус у Дніпрі, використовуються: брекети. Це – платівки, які клеяться на кожен зуб окремо і з’єднуються між собою

Каждый третий американец страдает от проблем с избыточным весомКаждый третий американец страдает от проблем с избыточным весом

Специалисты из американского Общества ожирения выяснили, что жирные продукты способствуют похудению. Однако важно понимать, какой жир полезен для здоровья. Профессор Кэролайн Аповян заявила, что согласно последним данным, на территории США