Ученые создали молекулу, которая запускает в раковых клетках клеточное самоубийство

Американские исследователи создали новую молекулу, которая запускает в раковых клетках запрограммированное клеточное самоубийство — апоптоз.

Молекула принадлежит к классу синтетических пептидов, а ее селективное связывание с мишенью, стабильность и проникновение в клетки обеспечивается за счет специальной алкеновой скрепки, которая соединяет аминокислоты внутри пептида. Детали работы опубликованы в Proceedings of the National Academy of Sciences.

Злокачественная трансформация клеток во многих случаях происходит в результате нарушения программы клеточного самоубийства — апоптоза. Клетки с потенциально опасными мутациями вместо того, чтобы уничтожиться, начинают активно размножаться, что приводит к развитию опухолей. В частности, подавление апоптоза происходит при увеличении количества противоапоптозных белков, которые связываются с компонентами, запускающими программу самоубийства, и блокируют их действие. Повышенная активность противоапоптозного белка Mcl-1, к примеру, зарегистрирована при различных видах лейкемий, лимфом, рака груди, поджелудочной железы, раке шейки матки и немелкоклеточной карциноме легкого.

В ряде экспериментов на мышах было показано, что избирательное подавление активности Mcl-1 в клетках приводит к уменьшению размера опухолей и увеличивает продолжительность жизни животных. Таким образом, Mcl-1 является перспективной терапевтической мишенью в лечении сразу многих видов рака.

Малые молекулы, подавляющие активность Mcl-1, уже существуют и даже проходят клинические испытания, но одними из самых многообещающих препаратов являются синтетические пептиды — короткие аминокислотные цепочки, которые селективно связываются с гидрофобной бороздкой в структуре мишени и имитируют тем самым активность внутриклеточных регуляторных белков.

Несмотря на свою селективность и высокую активность, у пептидных препаратов есть серьезные недостатки. В частности, такие молекулы плохо проникают в клетки, и у них нестабильная конформация. Чтобы решить эти проблемы, исследователи из Массачусетского технологического института (США) применили к пептидному ингибитору MS1, имитирующему проапоптозный регуляторный белок Bim, своеобразный «химический степлер».
Ученые показали, что углеводородная алкеновая сшивка между аминокислотами внутри пептида длиной около 20 аминокислот стабилизирует его спиральную конформацию и защищает от расщепления протеазами. Исследователи синтезировали целую панель стабилизированных пептидов и выбрали из них те, что лучше связываются с Mcl-1 и хорошо проникают в клетки. По итогам экспериментов для дальнейшего исследования были выбраны пептиды под названиями SAH-MS1-14 и SAH-MS1-18.

В тесте на цитотоксичность оказалось, что оба вещества вызывают запуск каспазного проаптотического пути в опухолевых линиях, зависимых от Mcl-1, но не действуют на клетки контрольной клеточной линии, в которой активность Mcl-1 не была увеличена. Таким образом, исследователи подтвердили, что MS1 превратился в Mcl-1-специфичный активатор апоптоза, пригодный для перехода к следующей стадии испытаний на животных.
Введением стабилизированных пептидов в терапевтическую практику, в частности, занимается компания Aileron Therapeutics. Эта компания провела первые клинические испытания ингибитора такого типа на людях в 2013 году, а в прошлом году ее противораковый препарат, приводящий к активации в клетках белка p53, прошел первую фазу клинических испытаний на пациентах с лимфомой.

Добавить комментарий

Related Post

Ученые рассказали об опасности вечерних перекусовУченые рассказали об опасности вечерних перекусов

Вечерние перекусы опасны для здоровья человека. Об этом заявили британские ученые по итогам проведенного исследования. Специалисты Национального автономного университета Мексики решили изучить опасность перекусов на ночь. Результаты своего исследования они

Кто живет дольше: мясоеды или вегетарианцы?Кто живет дольше: мясоеды или вегетарианцы?

Исследователи считают, что мясной рацион связан с большей смертностью, чем вегетарианский. У тех, кто ежедневно съедает более 160 граммов мясных продуктов, вероятность уйти из жизни раньше времени гораздо выше. Исследования

Выявлен фактор, определяющий право- или леворукостьВыявлен фактор, определяющий право- или леворукость

Многих нейробиологов давно интересует вопрос, какие факторы и в какой момент жизни определяют доминирующее полушарие головного мозга, и человек становится правшой или левшой. Исследователи из Рурского университета (Ruhr University), Германия, добились серьезного прогресса в поиске ответов